Geneza Muzeum sięga roku 1948, kiedy to w Muzeum Narodowym w Warszawie zorganizowana została wystawa w 150 rocznicę urodzin Adama Mickiewicza. Jej kuratorem był Aleksander Semkowicz, bibliofil i autor prac o książkach mickiewiczowskich.
Muzeum Adama Mickiewicza, powołane w 1950 roku, rozpoczęło działalność w 1952 roku, a na jego siedzibę przeznaczono dwie zabytkowe kamienice przy Rynku Starego Miasta: balcerowską i orlemusowską, których wnętrza przystosowano do potrzeb wystawienniczych. Pierwszy dyrektor, Aleksander Semkowicz, przekazał Muzeum swój wspaniały księgozbiór, dając tym samym początek bogatej kolekcji mickiewiczianów. Została ona wzbogacona przez zapis testamentowy wnuczki Poety, Marii Mickiewiczówny z 1952 roku. Do Warszawy przybyły cenne rękopisy, dokumenty, portrety i pamiątki. W przekazie tym znalazła się bogata korespondencja, w tym papiery Mickiewiczów, głównie Władysława Mickiewicza i rodziny Malewskich, a ponadto nuty Marii Szymanowskiej. W tym czasie Muzeum Narodowe w Warszawie przekazało piękny zespół mickiewiczowski ze zbiorów Leopolda Meyeta. W 1955 roku do Muzeum wpłynęły kolejne mickiewicziana i zbiory dotyczące Wielkiej Emigracji, będące własnością Biblioteki Polskiej i Muzeum Adama Mickiewicza w Paryżu (w Muzeum Literatury na prawach depozytu). Od spadkobierców rodziny Przeździeckich zakupiono autograf „Grażyny”, jedyny istniejący autograf tego poematu. Kolejnym dyrektorem został poeta i tłumacz, Leonard Podhorski-Okołów.
W latach 1957-1969 prowadził Muzeum Adam Mauersberger, historyk, krytyk literacki i eseista. W 1962 roku Muzeum powiększyło się o cztery kamienice przy ul. Brzozowej. Dyrektor Mauersberger stworzył nowy styl wystawienniczy poprzez wprowadzenie oryginalnych rozwiązań plastycznych. W tym czasie Muzeum stało się niejako literackim salonem Warszawy. Dyrektor Mauersberger przyjął do zbiorów archiwa, księgozbiory, a także meble i przedmioty z gabinetów Juliana Tuwima, Marii Dąbrowskiej, Leopolda Staffa. W 1962 roku otwarte zostało w gmachu Muzeum tzw. Tuwimianum – ekspozycja zawierająca bogaty księgozbiór Juliana Tuwima i pamiątki po poecie-bibliofilu. W tym samym roku Muzeum przejęło patronat nad Muzeum Władysława Broniewskiego, utworzonym w domu , w którym Poeta mieszkał.
W kwietniu 1972 roku dyrektorem został Janusz Odrowąż-Pieniążek, który tę funkcję pełnił do grudnia 2009 r. Od 14 grudnia 1971 roku Muzeum funkcjonuje pod nazwą Muzeum Literatury im. Adama Mickiewicza i z placówki o charakterze biograficznym stało się muzeum typu historyczno-literackiego. Kolekcja Muzeum stale powiększała się o kolejne mickiewicziana i zbiory pisarzy dwudziestowiecznych. W 1974 roku przekazane zostały Muzeum zbiory najmłodszego syna Poety Józefa Mickiewicza, wśród których znalazły się pamiątki po Adamie i Celinie Mickiewiczach, archiwalia Józefa Mickiewicza i jego rodziny, w tym papiery sekretarza Adama Mickiewicza Armanda Lévy. W tym czasie wpłynęły także bogate i cenne pamiątki po Andrzeju Towiańskim i towiańczykach przekazane przez profesor Marinę Bersano-Begey. W 1978 roku Muzeum wzbogaciły zbiory Marii Goreckiej, najstarszej córki Mickiewicza.
W zbiorach Muzeum znalazły się także dwie karty autografu „Pana Tadeusza” zakupione w 1977 i 1984 roku oraz fragment archiwum filomatów, zawierające m.in. 55 grypsów więziennych filomatów, kilkadziesiąt listów Mickiewicza i listy filomatów na zesłaniu.
W roku 1977 jako Oddział Muzeum Literatury powstało Muzeum Karykatury, dzięki inicjatywie jego kustosza i pierwszego dyrektora tej placówki Eryka Lipińskiego. Po otrzymaniu siedziby w odbudowanej tak zwanej Śniadalni Pałacu Prymasowskiego przy ul. Koziej, w r. 1982 stało się placówką samodzielną. Po śmierci Eryka Lipińskiego stanowisko to objął kustosz Wojciech Chmurzyński (1945-2019), także sprawca kilku głośnych wystaw w Muzeum Literatury, m.in. „W kręgu Chimery” i „Bruno Schulz. Ad memoriam”.
W 1981 roku otwarte zostało Muzeum Andrzeja Struga, a w 1984 roku Muzeum Marii Dąbrowskiej. Obie te placówki są oddziałami Muzeum Literatury.
Od stycznia 2010 r. funkcję dyrektora Muzeum Literatury pełni dr Jarosław Klejnocki.
Celem i zadaniem Muzeum Literatury jest wszechstronne zainteresowanie się i otoczenie opieką spuścizn i pamiątek związanych z literaturą polską, jej twórcami, a także szeroko pojętym życiem literackim w Polsce w sensie terytorialnym i historycznym. Jest nim również upowszechnianie w szerokim zakresie wiedzy o poszczególnych pisarzach, życiu literackim i literaturze polskiej od początków jej istnienia po dzień dzisiejszy. Wystawy muzealne adresowane są do młodzieży szkolnej, miłośników literatury i miłośników twórczości poszczególnych pisarzy. Zbiory Muzeum: rękopisy, książki, dzieła sztuki, dokumentacja fotograficzna i dźwiękowa są systematycznie powiększane, opracowywane i udostępniane publiczności. Publikowane są katalogi zbiorów i wystaw, a od 1959 roku ukazuje się wydawnictwo „Blok – Notes Muzeum Literatury”. Muzeum posiada w swoim dorobku także druki bibliofilskie. Muzeum Literatury prowadzi szeroką współpracę z muzeami krajowymi i zagranicznymi, czego wyrazem są liczne wspólne przedsięwzięcia promujące polską literaturę i kulturę.
Muzeum Literatury współpracowało przy tworzeniu Muzeum Konstantego Ildefonsa Gałczyńskiego w Praniu (1980, przez wiele lat oddział Muzeum Okręgowego w Suwałkach), Juliana Przybosia w Gwoźnicy Górnej (1988, oddział Muzeum Okręgowego w Rzeszowie), a także Muzeum Wacława i Zofii Nałkowskich w Wołominie (1992). Stworzyło też stałe ekspozycje poza granicami Polski: w istniejącym od 1960 roku Muzeum Józefa Ignacego Kraszewskiego w Dreźnie (1976 i 2001) oraz w trzech muzeach mickiewiczowskich, z których dwa – zrealizowane we współpracy ze strona białoruską – znajdują się na terenie Białorusi: w Nowogródku (1992) i Zaosiu (1998), a jedno w Turcji – w Stambule (1984).
Muzeum Literatury jest członkiem Międzynarodowego Komitetu Muzeów Literackich ICLM Światowej Rady Muzeów ICOM.